No hay que olvidar al hospedero: la tormenta de citocinas con el Covid-19
En las interacciones de patógenos con los hospederos, los dos participantes son igualmente importantes para determinar el éxito o fracaso de una infección. He aquí el extracto de un artículo publicado en la revista "The rheumatologist" publicado en marzo 16, 2020 por Randy Q. Cron, MD, PhD, & W. Winn Chatham, MD https://www.the-rheumatologist.org/article/dont-forget-the- host-covid-19-cytokine-storm/
Una nueva pandemia de coronavirus
El brote de Covid-19 nos recuerda cómo hemos luchado para mantenernos con ventaja ante los patógenos que mutan a lo largo de las diferentes épocas. La tasa de mortalidad de las infecciones de Covid-19 parece ser de 1 a 3%, por lo que está entre la del brote de influenza por el H1N1 (del 0.02%) y la de la epidemia del coronavirus del síndrome severo agudo respiratorio (SARS-CoV) (del 15%) (1).
Dada la naturaleza altamente contagiosa de COVID-19, las muertes por este virus podrían exceder a las dos epidemias precedentes combinadas. El mayor esfuerzo para detener la dispersión y daño de COVID-19 se enfoca al desarrollo de vacunas y nuevas terapias antivirales, como fue el caso con los brotes de Ébola (2-3). El desarrollo de vacunas es deseable pero los esfuerzos previos para desarrollar una vacuna segura para proteger a los hospederos humanos de SARS-CoV y MERS-CoV ha mostrado ser todo un reto.
Encontrada inicialmente en el tracto inferior respiratorio, la enzima 2, convertidora de angiotensina (ACE2) es el receptor predominante para la glicoproteína S del SARS-CoV.
"Una efectiva terapia antiviral, así como una vigilancia y cuidado de apoyo efectivo para las complicaciones de las infecciones del coronavirus, podrían probar ser de mayor importancia inmediata (que una vacuna)."
El síndrome de la Tormenta de Citocinas del COVID-19
El 20% de individuos infectados con COVID-19 necesitan hospitalización y un sub grupo de ellos requiere cuidados intensivos (4). Aún no se sabe por qué algunos individuos se vuelven enfermos mortales y otros no, pero podría ser atribuible a factores del hospedero. Los reportes clínicos tempranos de fiebre y confusión, así como los resultados de laboratorio (hiperferritinemia, linfopenia, tiempo prolongado de protrombina, elevada deshidrogenasa de lactato, elevados niveles de interleucina (IL 6), proteína C reactiva y CD25 soluble), son características de pacientes críticamente enfermos infectados con COVID-19. Estos datos sugieren la presencia de un síndrome llamado ”tormenta de citocinas” (CSS por Cytokine Storm Syndrome), que resulta en dificultad respiratoria y falla de órganos múltiples. De hecho, muchos de los criterios del CSS son los que se reportan en individuos bajo cuidado intensivo (ver el cuadro abajo) (5-6).
Patofisiología y genética de CSS
Se cree que el CSS se desencadena como respuesta a varios factores, incluyendo algunas infecciones virales (7). Esto se ha estudiado en ratones con deficiencia genética de perforina, una proteína crítica en la muerte de linfocitos por células infectadas con virus.
En 2004, Jordan y colaboradores reportaron que los ratones deficientes en perforinas, infectados con el virus de coriomeningitis se murieron a dos semanas de la infección como resultado del CSS (8). Los ratones a los que se les removieron los linfocitos citotóxicos CD8 T, anque no se libraron completamente de la infección, si sobrevivieron. De manera semejante, la neutralización de la citocina proinflamatoria, el interferón-gamma (IFNg), también permitió la sobrevivencia de esos ratones infectados con virus (8). Este es un argumento a favor de que la muerte de los ratones se debió a la respuesta inmune al virus más que al propio virus. Curiosamente, se ha reportado que en algunas personas que murieron durante la pandemia de influenza H1N1 del 2009 se encontraron mutaciones en la perforina y genes relacionados a la capacidad citolítica de linfocitos.
Tratamiento contra el patógeno y para la respuesta del hospedero
Durante las dos pasadas décadas, se ha progresado en entender la sintomatología clínica, la patofisiología, los factores de riesgo y los disparadores del CSS, incluyendo algunos desórdenes como el síndrome de activación de macrófagos (MAS por macrophage activation syndrome) y linfo histocitosis hematofagocítica (HLH) (9). Adicionalmente, ahora están disponibles gran variedad de modalidades terapéuticas para tratar al CSS.
Progreso en el diagnóstico y tratamiento
El CSS sigue siendo un reto de diagnóstico, pero se han desarrollado varios criterios para identificar lo que dispara o subyace a la enfermedad (10). En presencia de fiebre, hipeferritinemia y síndrome de falla de órganos múltiples, un diagnóstico clínico de CSS puede ser confiable y se puede hacer rápidamente (11). Mientras más temprano que se inicie la terapia para CSS, mejores serán los resultados (12).
Hay nuevas terapias disponibles, particularmente las estrategias anti-citocinas cuyo blanco es IL-1, IL-6, IFNg, e IL-8, y todas ellas han mostrado ser prometedoras tratando varias formas de CSS (12-16). El bloqueo de IL-1 para el CSS es el que ha sido reportado con más eficacia para un gran rango de factores que lo disparan, pero particularmente al CSS asociado a enfermedad reumática y actualmente se está estudiando en un ensayo clínico aleatorio para tratar niños y adultos con CSS. El bloqueo de IL-6 ha sido la mejor estrategia en el tratamiento de CSS (15). El bloqueo de IL-8 se reportó para rescatar a un infante con una condición genética rara complicada por CSS (13).
Por último, se ha reportado la inhibición de la señalización de inflamación por citocinas de la vía JAK-STAT (implicadas en inmunidad) (16). El riesgo relativamente bajo de co-infecciones y empeoramiento con terapias anti-citocinas se mitiga por los beneficios que aportan las estrategias dirigidas a tratar la CSS.
Terapia dirigida a Citocinas
Los reportes tempranos de China muestran resultados favorables para una serie de enfermos severos de COVID-19 tratados con un régimen que incluyó terapia con tocilizumab, que bloquea al receptor IL-6. Más aún, altas dosis de glucocorticoides (típicamente disponibles en todo el mundo), son opciones terapéuticas para amortiguar una respuesta inmune perjudicial.
Mientras se trabaja en el desarrollo de vacunas y se prueban nuevas terapias antivirales, hay que tratar a los pacientes con todo lo que se pueda para salvar vidas.
1. Lipsitch M, Swerdlow D L, Finelli L. Defining the epidemiology of COVID-19— studies needed. N Engl J Med. 2020 Feb 19 [Online ahead of print]
2. Cron RQ, Behrens EM, Shakoory B, et al. Does viral hemorrhagic fever represent reactive hemophagocytic syndrome? J Rheumatol. 2015 Jul; 42(7):1078–1080.
3. Martinez MJ, Salim AM, Hurtado JC, Kilgore PE. Ebola virus infection: Overview and update on prevention and treatment. Infect Dis Ther. 2015 Dec; 4(4):365–390.
4. PanF, Ye T, Sun P, et al. Timecourse of lung changes on chest CT during recovery from 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia. Radiology. 2020 Feb 13 [Online ahead of print].
5. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the H Score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014 Sep; 66(9):2613–2620.
6. Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007 Feb; 48(2):124–131
7. Crayne CB, Albeituni S, Nichols KE, Cron RQ. The immunology of macrophage activation syndrome. Front Immunol. 2019 Feb 1; 10:119.
8. Jordan MB, Hildeman D, Kappler J, Marrack P. Ananimal model of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): CD8+ T cells and interferon gamma are essential for the disorder. Blood. 2004 Aug 1; 104(3):735–743
9. Crayne C, Cron RQ. Pediatric macrophage activation syndrome, recognizing the tip of the iceberg. Eur J Rheumatol. 2019 Dec 3; 7(Suppl 1):1–8 [Online ahead of print].
10. Henderson LA, Cron RQ. Macrophage activation syndrome and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood infammatory disorders: Diagnosis and management. Paediatr Drugs. 2020 Feb; 22(1):29–44.
11. Eloseily EMA, Minoia F, Crayne CB, et al. Ferritintoerythrocyte sedimentation rate ratio: Simple measure to identify macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. ACR Open Rheumatol. 2019 Jul 13;1(6):345–349.
12. Eloseily EM, Weiser P, Crayne CB, et al. Benefit of anakinra in treating pediatric secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheumatol. 2020 Feb; 72(2):326–334.
13. Canna SW, Girard C, Malle L, de Jesus A, et al. Life-threatening NLRC4- associated hyperinflammation successfully treated with IL-18 inhibition. J Allergy Clin Immunol. 2017 May;139 (5):1698–1701.
14. Lounder DT, Bin Q, de Min C, Jordan MB. Treatment of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis with emapalumab despite severe concurrent infections. Blood Adv. 2019 Jan 8; 3(1):47–50.
15. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014 Oct 16; 371(16):1507– 1517.
16. Ahmed A, Merrill SA, Alsawah F, et al. Ruxolit in adult patients with secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis: an open-label, single- centre, pilot trial. Lancet Haematol. 2019 Dec; 6(12): e630-e637.
Por Laura Silva Rosales, Cinvestav
