¿Cómo entra el virus SARS-CoV2 a las células? ¿Qué estrategias terapéuticas se pueden emplear para impedirlo? ¿Por qué los diabéticos e hipertensos pueden estar en mayor riesgo en esta epidemia? ¿Por qué no debo de tomar ahora ibuprofeno?

Lorenza González-Mariscal

Departamento de Fisiología,Biofísica y Neurociencias

Cinvestav

Cuando entras a tu casa, abres la puerta con tu mano. Algo similar hace el coronavirus SARS-CoV-2 para poder infectar a las células del aparato respiratorio.  El virus en vez de mano emplea, para tocar ala célula, a una parte (segmento S1) de la proteína espícula. Esta proteína se proyecta de la superficie del virus y forma las prolongaciones que le dan un aspecto de corona a su cubierta.  Así como tu mano toca la perilla de una puerta para poderla abrirla, la proteína espícula del virus se une a una proteína particular en la célula a la que infecta.  Esta proteína se llama el receptor del virus en la célula blanco. En el caso de los virus SARS-CoV, responsable de la enfermedad del SARS en 2002 y en el del virus SARS-CoV-2, que genera la epidemia de COVID-19 que ahora padecemos, ambos tocan para infectar ala célula al mismo receptor denominado ACE2 (enzima receptora de angiotensina 2) (1).  Una vez que la proteína de espícula toca al receptor, la célula forma una vesícula que se traga al virus.  Esta vesícula se llama endosoma primario y su formación es el primer paso de un proceso llamado endocitosis que hace que esta vesícula inicial vaya madurando conforme se mueve del borde celular hacia el interior de la célula. En este proceso la vesícula se va volviendo cada vez mas ácida hasta que finalmente se fusiona con otra vesícula más grande y más ácida llamada el lisosoma que contiene a enzimas que degradan a proteínas (proteasas), lípidos (lipasas) y ácidos nucleicos (nucleasas).

Lo que se ha visto es que para que el RNA del virus SARS-CoV-2 pueda salir de estas vesículas al citoplasma con el fin de poder replicarse, es necesario que viaje desde el endosoma primario hasta el lisosoma. Allí el segmento 2 de la proteína de espícula del virus se corta por una proteasa de la célula huésped llamada TMPRSS2 y esto permite que la membrana del virus se fusione con la membrana del lisosoma y el RNA viral se libere al citoplasma de la célula. Unavez libre en el citoplasma, el RNA viral se replica y se pueden traducir las proteínas del virus y ensamblar nuevos virus para infectar a más células.  

Con base en estas observaciones, se proponen dos estrategias para frenar la infección viral. En la primera se propone el uso de mesilato de camostat, un inhibidor de la proteasa TMPRSS2 que ya ha sido probado en la clínica. Los experimentos de laboratorio muestran que, efectivamente, el mesilato de camostat bloquea la infección de las células pulmonares en cultivo por el virusSARS-CoV-2 (1).

La segunda estrategia propone el uso de la cloroquina o más bien de su derivado, la hidroxicloroquina. La cloroquina se usa desde hace muchos años para tratar la malaria y, en años más recientes, la hidroxicloroquina se emplea por su efecto inmunosupresor en pacientes con lupus y artritis reumatoide. Este fármaco ya se está usando con éxito para tratar a los pacientes con COVID-19. Ahora sabemos, por experimentos de laboratorio, el mecanismo por el cual la cloroquina o su derivado la hidroxicloroquina inhiben la infección por el SARS-CoV-2.  

Estos compuestos son bases débiles, es decir, tienen un pH alcalino y, por lo tanto,al tratar a las células con ellos suben el pH de las vesículas de la vía endosomal. Esto limita el tránsito del SARS-CoV-2 desde el endosoma primario hasta el lisosoma. Por lo tanto, el RNA viral no se puede liberar al citoplasma y, por ende, se bloquea la infección viral (2). Cabe resaltar, además, que en los enfermos graves con COVID-19 ocurre una respuesta inmune exacerbada contra el virus llamada tormenta de citosinas en la que el cuerpodel enfermo, con el afán de atacar al virus, libera una cantidad tan grande de factores pro-inflamatorios que acaban por matar al paciente. Por ello también se piensa que, un segundo efecto benéfico de la hidroxicloroquina en los pacientes con COVID-19, es la reducción de su respuesta pro-inflamatoria exacerbada ante el virus.

Ahora, con respecto al receptor ACE2del virus SARS-CoV-2, éste se expresa en la capa de células epiteliales que cubren la luz del intestino, el aparato respiratorio, los túbulos renales y los vasos sanguíneos, haciendo de estos tejidos blancos potenciales del virus. La expresión de ACE2 aumenta en los pacientes con diabetes y en pacientes hipertensos que están en tratamiento con inhibidores de ACE o que toman bloqueadores al receptor tipo I de angiotensina. Esto podría explicar por qué los pacientes con diabetes o hipertensos desarrollan una enfermedad más severa cuando se infectan con SARS-CoV-2. Por otra parte, se ha visto que el ibuprofeno también incrementa la expresión de ACE2, por lo que se sospecha que su utilización también podría volver mas vulnerables a las personas alSARS-CoV-2 (3).

Referencias

1.- Hoffman et al., 2020, Cell, 181:1

2.- Liu etal., 2020 Cell Discovery, 6:16

3.- Fang etal., Lancet Respir Med., 2020, doi10.1016/PII

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